自從骨髓移植技術(shù)鎖定于造血干細(xì)胞（hematopoietic stem cell， HSC）這種不可思議的多能性實(shí)體細(xì)胞（可形成幾乎所有的血細(xì)胞）之后，它的理論就開始深入人心了。HSC的“自我更新”能力遵循著層次分化路徑進(jìn)行，包含嚴(yán)格編排的事件流。目前，HSC原理作為一種范例，用以解釋其它哺乳動物組織中出現(xiàn)的實(shí)驗(yàn)觀察現(xiàn)象。但是，進(jìn)化為何會以如此類同的方式來解決組織更新的問題，其中的原因尚不明晰。而人們試圖將實(shí)體組織的觀察結(jié)果套入HSC的層次模式，結(jié)果卻產(chǎn)生了混淆不清的理論、術(shù)語、實(shí)驗(yàn)方法和激烈的辯論，而且大多仍無法解決。試想，既然不同大小、結(jié)構(gòu)和功能的器官經(jīng)受的是*不同的生物學(xué)和生理學(xué)挑戰(zhàn)；那么各種組織也有不同的再生需求，自然也會進(jìn)化出不同的方式來恢復(fù)細(xì)胞數(shù)量，這樣的說法似乎也有道理。

日本廣島遭受爆炸事件之后，人們開展了多項實(shí)驗(yàn)，用輻射小鼠建立模型，進(jìn)行對抗白細(xì)胞減少的骨髓移植研究。這種治療性骨髓移植技術(shù)使得科學(xué)家們減少了對限制性環(huán)境（通過異體骨髓挽救血細(xì)胞的生成）的關(guān)注，轉(zhuǎn)而研究有形實(shí)體物質(zhì)HSC的特性。同時，人們開發(fā)出替代性定量分析方法（脾臟病灶形成分析）來檢測活體中的HSC；隨之又開發(fā)出多種體外分析法，用以檢測克隆性HSC和譜系限制型祖細(xì)胞。上述成果使得人們對HSC的界定特性及其激發(fā)的細(xì)胞分化層次產(chǎn)生了共識。

HSC屬于稀有細(xì)胞，它本身極少發(fā)生分裂（即“靜止”），這是因?yàn)镈NA復(fù)制帶有變異的風(fēng)險。HSC即便是發(fā)生分裂，也是不對稱的，產(chǎn)生一個具有分裂活性的子代祖細(xì)胞和一個新的靜止干細(xì)胞。由于HSC具有*的限制性自我更新能力，因此壽命很長。而分裂出來的子代祖細(xì)胞隨之下移一級，逐漸成為譜系限制性細(xì)胞，zui終產(chǎn)生各種成熟的血細(xì)胞。所以，細(xì)胞通過這個等級分層系統(tǒng)單向流動，逐漸背離原有的HSC。其實(shí)，人們早就獲知了上述觀點(diǎn)，數(shù)十年之后才能夠研究其它哺乳動物組織中的更新。那么，自此之后，我們又知道了些什么呢？

干細(xì)胞功能分散化

20世紀(jì)70年代，細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)的發(fā)展促使增殖性表皮細(xì)胞得以廣泛擴(kuò)增，形成大片皮膚；借助自體移植技術(shù)，還挽救了眾多燒傷患者的生命。這實(shí)在是激動人心的干細(xì)胞潛能范例。然而，迄今為止，表皮干細(xì)胞的身份仍然存在爭議。因?yàn)樗划a(chǎn)生單種細(xì)胞——角化細(xì)胞，這一點(diǎn)不符合干細(xì)胞多能性的特點(diǎn)。但是，在這個定義事件的背后，一個更深層次的問題浮現(xiàn)出來了。目前為止，人們還是無法識別那種靜止的稀有干細(xì)胞。它潛藏在大量增殖性祖細(xì)胞（組成表皮基底層）之中。確實(shí)，對這類增殖細(xì)胞進(jìn)行隨機(jī)標(biāo)記，結(jié)果產(chǎn)生的表皮克隆產(chǎn)物總是在不斷地改變形狀和大小，并且終生存在。

食管、腸隱窩、胃腺體和睪丸也有類似的情形。這些組織中隱藏著大量具有同等潛能的增殖性類干細(xì)胞，每一個都擁有產(chǎn)生長生譜系細(xì)胞后代的固有能力。這些干細(xì)胞不斷地進(jìn)行擴(kuò)增，競爭生態(tài)位空間；由機(jī)遇來決定哪一個細(xì)胞將長期存留，其余則zui終消失。然而，這些活性干細(xì)胞卻不符合HSC的界定特性：它們量多（并非稀有），周期循環(huán)（并非靜止），且大多呈對稱性分裂（并非不對稱）；而且，它們的壽命并非預(yù)先設(shè)定，而是隨機(jī)決定。因此，盡管上述組織中明確地隱藏著組織更新的功能，卻分散在大量細(xì)胞群中。在單體細(xì)胞水平，存在著具有原型干細(xì)胞特性的非罕見固有干細(xì)胞。

靜止性

非增殖狀態(tài)在實(shí)驗(yàn)上的定義就是具有保留化學(xué)DNA標(biāo)記的能力，該定義廣泛用于界定干細(xì)胞的特性。但是，我們體內(nèi)的絕大多數(shù)細(xì)胞都是不發(fā)生細(xì)胞分裂的，這使得靜止成為一種不具差別化的參數(shù)。而且，細(xì)胞存在的*原因就是產(chǎn)生是子代細(xì)胞，若是極少發(fā)生分裂，那就顯得有點(diǎn)兒悖于常理。

當(dāng)然，確實(shí)存在靜止干細(xì)胞的范例。毛囊隆突部中*被界定的干細(xì)胞就是靜止的。此外，橫紋肌中也含有靜止的典型細(xì)胞——衛(wèi)星細(xì)胞。我們知道，正常的肌纖維是大塊、長生的非增殖性合胞體，與之親密并存的卻是細(xì)小的（僅僅比細(xì)胞核稍大）非分裂細(xì)胞（即衛(wèi)星細(xì)胞）。這種衛(wèi)星細(xì)胞長年處于靜止?fàn)顟B(tài)，僅在肌肉受損時才會產(chǎn)生行動。它們通過不對稱的細(xì)胞分裂進(jìn)行自我更新，同時也產(chǎn)生子代——收縮性肌纖維。

在腸隱窩中，可持續(xù)性增殖的Lgr5干細(xì)胞（圖1）處于基底部位，“儲備”的靜止干細(xì)胞則居于腸隱窩基底順數(shù)+4位。有觀點(diǎn)認(rèn)為，這類細(xì)胞占據(jù)了層級的zui高位，產(chǎn)生可增殖的Lgr5細(xì)胞。近來，遺傳跟蹤研究揭示了另一種替代機(jī)制：+4細(xì)胞代表了已出現(xiàn)細(xì)胞周期的子代，其目的是zui終分化成分泌細(xì)胞。Lgr5干細(xì)胞的突發(fā)缺失可誘導(dǎo)+4細(xì)胞定位于隱窩基底部位，使之重新獲取多能性Lgr5干細(xì)胞表型。這些靜止的+4細(xì)胞具有*性——壽命短，這是由于它們將會發(fā)生分化和凋亡的緣故。但作為一個類別，這些可轉(zhuǎn)運(yùn)的細(xì)胞扮演著儲備性干細(xì)胞池的角色，違反干細(xì)胞應(yīng)當(dāng)以單向?qū)蛹壛鲃拥囊?guī)則。

可塑性

+4分泌祖細(xì)胞可能會被認(rèn)為能夠展現(xiàn)出某種可塑性。在其它組織中，已經(jīng)觀察到類似的現(xiàn)象。因此，當(dāng)基底部位的干細(xì)胞池缺失時，氣道上皮的管腔分泌細(xì)胞也能轉(zhuǎn)化為多能性干細(xì)胞狀態(tài)。此外，zui終分化的、可產(chǎn)生*的主細(xì)胞位于胃腺基底部位，也以一種緩慢的不易覺察的速度走上多能性干細(xì)胞的命運(yùn)之路，這個過程極大地加速了增殖性干細(xì)胞池的缺失。在上述例子中，“靜止”細(xì)胞在對抗損傷的組織更新方面發(fā)揮了關(guān)鍵的作用。但是，在非干擾狀態(tài)時，這類細(xì)胞會停止分裂，同時進(jìn)行分化，這個過程的產(chǎn)生并非源于干細(xì)胞的作用。

共存的干細(xì)胞類型

成熟的毛囊是多種干細(xì)胞寄居的大本營，每一種都有其獨(dú)占的居所。在毛囊維護(hù)的過程中，這些干細(xì)胞僅產(chǎn)生其特定位置所需要的特化細(xì)胞類型。但若是在受損情況下，它們就會展示出明顯的可塑性，產(chǎn)生表皮任一部分的細(xì)胞。有兩項關(guān)于哺乳動物干細(xì)胞的經(jīng)典研究采用了HSC原理。研究將單種哺乳動物上皮細(xì)胞移植到適合的位置——脂肪墊，識別出了那種細(xì)胞，以其力量產(chǎn)生了完整的、具有功能的乳腺，其結(jié)構(gòu)包括兩層：基底（或稱肌上皮）層，以及管腔層。盡管兩項研究都使用遺傳物質(zhì)在活體內(nèi)進(jìn)行標(biāo)記，并已證實(shí)這類多能干細(xì)胞的存在，但另一項研究卻表明基底和管腔中的細(xì)胞系都各自通過相互獨(dú)立的干細(xì)胞進(jìn)行維護(hù)。而在前列腺干細(xì)胞域中，也出現(xiàn)了類似的困惑情形：有報道稱多能干細(xì)胞位于基底部位，也有報道稱它們其實(shí)在管腔層，簡直莫衷一是。而zui近的研究表明，長期以來，基底部位和管腔的細(xì)胞系都是通過相互獨(dú)立的干細(xì)胞進(jìn)行維系的。不過，有一點(diǎn)是明確的，上述觀察結(jié)果中無一與經(jīng)典的干細(xì)胞分層*吻合。

分化細(xì)胞也有更新功能

肝臟是哺乳動物組織中的再生*。在半肝切除術(shù)中，殘留肝的實(shí)質(zhì)細(xì)胞在未進(jìn)行去分化的情況下進(jìn)入了分裂周期。數(shù)周之內(nèi)，原肝臟的質(zhì)量和功能都恢復(fù)了，所有的細(xì)胞都恢復(fù)到非增殖狀態(tài)。只有極少部分啟用了“自我更新”，以利用剩余的肝細(xì)胞迅速取代經(jīng)手術(shù)切除的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞。于是，當(dāng)毒性制劑（例如毒素或病毒）同時影響所有肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的正常運(yùn)轉(zhuǎn)時，另一種更為普通的替代性肝臟修復(fù)機(jī)制就被激活了。在肝臟整體受損的情況下，膽管網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)中的細(xì)胞轉(zhuǎn)為具有雙重效用的干細(xì)胞狀態(tài)（“卵形細(xì)胞”），它能使肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和膽細(xì)胞再生。目前為止，人們已努力識別出肝臟中的“專職”干細(xì)胞——除分化外無其它功能的細(xì)胞，但是，正常肝臟中也有可能根本沒有這類干細(xì)胞，只是*依賴于兩種已分化細(xì)胞的增殖能力。同時，對于其它在健康狀態(tài)下極少顯示增殖活性的內(nèi)臟器官——如胰臟和腎臟，類似的考慮也可能適用。

如何定義干細(xì)胞功能？——“恐怕應(yīng)該從尋找干細(xì)胞的實(shí)體轉(zhuǎn)為尋找干細(xì)胞的功能”

HSC原理的關(guān)鍵在于：血細(xì)胞數(shù)量的維持和再生是通過相互離散、數(shù)量的實(shí)體物質(zhì)——HSC單獨(dú)完成的。HSC理論的靚麗外表和內(nèi)在成功簡直是勢不可擋。此后，關(guān)于其它組織的研究也幾乎是不可避免地將重點(diǎn)放在發(fā)現(xiàn)HSC等效物的課題中。不過，是否適合將HSC理論作為經(jīng)*例的爭論卻并未實(shí)質(zhì)性地發(fā)生。這兒給出的例子提到了關(guān)于哺乳動物組織更新模型研究，但沒有一個能明確地與HSC理論相匹配。另外，還有一些值得注意的例外，比如肌肉衛(wèi)星細(xì)胞或者隆突部干細(xì)胞，而在大多數(shù)組織中，尚未尋找到稀有的固定型干細(xì)胞。

如果有更為開放的方法，那么恐怕人們需要將尋找作為實(shí)體存在的干細(xì)胞轉(zhuǎn)為對干細(xì)胞功能的尋找。這在操作上的定義是：某種器官能夠替代損失組織的能力。在有條件的情況下，應(yīng)該開展的實(shí)驗(yàn)應(yīng)以下述問題作為切入點(diǎn)：關(guān)注在組織更新過程中出現(xiàn)增殖性活動的細(xì)胞群及其起源。或許，干細(xì)胞的功能確實(shí)體現(xiàn)于某些組織中固定的干細(xì)胞上，但也可能分散在范圍更廣闊的具有中性競爭力、未出現(xiàn)分化的細(xì)胞群中。其實(shí)，組織更新是可能在兼性干細(xì)胞中完成的，讓機(jī)會去選擇那些定向細(xì)胞甚至是*分化的細(xì)胞群。不過，組織也有可能會*避免使用未分化的干細(xì)胞，而讓分化的細(xì)胞直接進(jìn)行增殖，從而取代喪失的組織。zui后要說明的是，機(jī)體組織到底如何更新，這個問題可能并無一般規(guī)律，因?yàn)楦挥袆?chuàng)意的進(jìn)化力量是沒有止境的。