在人類心臟的眾多神秘當(dāng)中，首要的是心肌。在人的一生當(dāng)中，心臟大約每秒跳動一次，沒有休息時間?？紤]到它的至關(guān)重要性，令人尷尬的是，科學(xué)家們直到近期才能夠直接觀察它不斷運動的亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)（如心?。?。

如今，在一項新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員利用新的高分辨率顯微鏡發(fā)現(xiàn)在心臟中，被稱作微管（microtubule, MT）的分子支撐物（molecular strut）與心臟的收縮機(jī)構(gòu)（contractile machinery）相互作用從而抵抗心臟跳動。他們的發(fā)現(xiàn)可能對更好地理解微管如何影響跳動中心臟內(nèi)的機(jī)械機(jī)構(gòu)以及當(dāng)這發(fā)生差錯時會發(fā)生什么產(chǎn)生影響。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2016年4月22日那期Science期刊上，論文標(biāo)題為“Detyrosinated microtubules buckle and bear load in contracting cardiomyocytes”。

細(xì)胞內(nèi)部支撐系統(tǒng)中的微管在心肌細(xì)胞中起著多種結(jié)構(gòu)和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用。已提示著這種微管網(wǎng)絡(luò)發(fā)生的改變促進(jìn)心臟病，但是微管在心臟跳動中如何作出表現(xiàn)，人們知之甚少。

在收縮期間直接觀察微管是認(rèn)識它們在心臟功能中的作用的zui為直接的方法。在這項研究中，研究人員觀察在心臟收縮期間，微管形狀發(fā)生的時間和空間變化。此外，zui近的研究提示著微管中發(fā)生的被稱作去*化（detyrosination，即移除*化學(xué)基團(tuán)）的化學(xué)變化調(diào)節(jié)機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)（mechanotransduction），但是仍不知道它是如何調(diào)節(jié)的。

在壓力之下

論文通信作者、賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院賓州肌肉學(xué)院生理學(xué)系助理教授Ben Prosser博士說，“我們想要知道去*化是否改變微管如何對心臟每次收縮和放松時發(fā)生的物理壓力變化作出反應(yīng)。為了解答這些問題，我們利用先進(jìn)成像技術(shù)探究來自嚙齒類動物的跳動的心肌細(xì)胞中的微管行為。”

在這種顯微鏡下，心肌看起來像是相互連接的心肌細(xì)胞。心肌細(xì)胞要比骨骼肌細(xì)胞更加狹窄和更短，含有很多線粒體，這些線粒體產(chǎn)生這些細(xì)胞在一生當(dāng)中全部跳動所需的能量。Prosser解釋道，“心肌組織是高度組織化的，這是它為何是一臺如此的機(jī)器。”

在收縮期間，有些堅硬的微管必須在一定程度上適應(yīng)心肌細(xì)胞的形狀變化。在這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)在典型的心肌細(xì)胞中，這種形狀變化是由微管發(fā)生變形而形成一種彎曲的彈簧形狀來實現(xiàn)的，這種彎曲的彈簧形狀在每次跳動后都會返回到一種相同的松弛狀態(tài)。微管直接與被稱作肌節(jié)（sarcomere）的收縮機(jī)構(gòu)相連接。這種連接至少部分上是通過一種被稱作結(jié)蛋白（desmin）的蛋白實現(xiàn)的，其中結(jié)蛋白將微管錨定在肌節(jié)上，從而讓微管形成一種網(wǎng)格狀結(jié)構(gòu)。

微管和肌節(jié)之間的物理連接高度依賴于去*化，因此研究人員對微管-肌節(jié)系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)整以便找出它zui為脆弱的連接位置。他們發(fā)現(xiàn)在去*化受到抑制的心肌細(xì)胞中，當(dāng)肌節(jié)縮短時，微管通過彼此之間滑動而不是彎曲適應(yīng)收縮。破壞微管-肌節(jié)相互作用允許肌節(jié)也就允許心肌細(xì)胞更進(jìn)一步和更快地縮短，也因此降低這種細(xì)胞的整體硬度。

Prosser說，“我們猜測這種系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)存在某種*的設(shè)置點，在左右兩個方向偏離這個設(shè)置點太遠(yuǎn)可能是有害的。心臟是一種精心打磨的機(jī)器，它經(jīng)常在一個的狹窄區(qū)間內(nèi)運轉(zhuǎn)，超出這個區(qū)間經(jīng)常會導(dǎo)致它在一段時間后功能紊亂。”

相反地，他們發(fā)現(xiàn)增加的去*化會增加心肌細(xì)胞的硬度，阻礙該細(xì)胞收縮。Prosser說，“這是眼見為實的時刻。我們?nèi)缃衲軌蛘嬲赜^察到太多堅硬的微管隨著時間的推移如何損害心臟。我們的生物工程同事們準(zhǔn)確測量了微管對細(xì)胞機(jī)械結(jié)構(gòu)的影響，并且在數(shù)學(xué)上定量測定了這如何影響心肌細(xì)胞的表現(xiàn)。”

論文共同作者、賓夕法尼亞大學(xué)工程與應(yīng)用科學(xué)學(xué)院材料科學(xué)與工程教授Vivek Shenoy博士說，“我們開發(fā)出一種數(shù)學(xué)微結(jié)構(gòu)模型來分析主動的收縮力如何導(dǎo)致微管彎曲，從定量角度理解Prosser實驗室的測量結(jié)果和驗證他們的假設(shè)。”

臨床意義

這些發(fā)現(xiàn)與證實肥厚型心肌?。╤ypertrophic cardiomyopathy）患者中過度的去*化與心臟功能降低之間存在直接關(guān)聯(lián)的臨床數(shù)據(jù)相一致。研究人員通過比較來自心臟移植患者捐獻(xiàn)的人心臟組織和來自腦死亡供者的正常心臟組織，發(fā)現(xiàn)在患病心臟中，去*化水平更大。

來自患病心臟的心肌細(xì)胞擁有更多的微管，這些微管表現(xiàn)出更多的去*化。這一過程與這個病人群體的心臟功能受損相關(guān)聯(lián)，而且在接受移植前，這些患者的整個心臟具有更低的射血分?jǐn)?shù)，這種更低的射血分?jǐn)?shù)與更多的去*化相關(guān)聯(lián)。

Prosser說，“本質(zhì)上，我們發(fā)現(xiàn)過度的去*化促進(jìn)微管和肌節(jié)之間的相互作用，增加對心肌收縮的抵抗力，因此可能促進(jìn)某些疾病狀態(tài)下的心臟功能下降。如果我們能夠破壞微管連接，那么肌節(jié)能夠更加容易縮短，而且沒有堅硬的相互連接的微管。我們想要微管更加平滑地來回滑動，這會讓肌節(jié)也就讓心臟更強(qiáng)地收縮，從而允許心臟更加地泵出血液。這對于抵抗很多病人中觀察到的心臟外更高血壓是很有用的。總體上，我們想要增加心臟的收縮能力和跳動強(qiáng)度。”

如今，研究人員想要知道特異性的降低去*化的藥物是否能夠讓患病的心肌更強(qiáng)地跳動。他們在小鼠體內(nèi)進(jìn)行測試，它與預(yù)期中一樣起作用。他們的下一步是在患病的人心肌細(xì)胞中開展測試。